Панцитопения

Панцитопения – это медицинский термин, обозначающий уменьшение кровяных клеток всех ростков (апластический синдром). Снижение клеточных элементов приводит к развитию классической триады панцитопении, которую образуют анемический, инфекционный и геморрагический симптомы.

Предшественницей клеток крови является стволовая клетка, которая возникает во время внутриутробного развития в костном мозге. На этапе созревания в полноценные клетки происходит деление и дифференциация, образуются высокоспециализированные ростки. Зрелые клетки выходят в кровяное русло и начинают циркулировать по организму.

При лейкозе обнаруживаются слабо дифференцированные бластные формы на фоне уменьшения зрелых клеточных элементов (относительный и абсолютный лимфоцитоз). При воздействии на организм патогенных факторов (проникающей радиации, инфекционных агентов, токсинов, медикаментозных средств) возникает поражение быстро делящихся клеток кроветворения.

Заболевание имеет код по МКБ-10: D50-D89 / D60-D64 / D61.

Причины панцитопении

1. Аутоиммунные процессы, возникающие как ответ на внешние факторы, обусловлены наследственностью. Среди патологических состояний с панцитопенией выделяется апластическая анемия. Доказана аутоиммунная природа заболевания. До внедрения высокотехнологичных методов лечения выживаемость составляла менее 20% в первый год наблюдения. При иммунной природе панцитопении угнетение кроветворения происходит собственными Т-лифоцитами и клетками – естественными киллерами. В этом случае медиаторы иммунной супрессии, выделяемые лейкоцитами (фактор некроза опухолей, интерферон-гамма, интерлейкины) подавляют созревание и дифференцировку клеток предшественниц.
2. Лучевая терапия и лечение цитостатиками. Индуцированная панцитопения – спутник курсов химиотерапии при онкозаболеваниях. Препараты, угнетающие рост опухоли, действуют не избирательно и приводят к резкой супрессии кроветворения. Постцитостатическая анемия наблюдается в 90% случаев лечения опухолей крови. В ранний период после химиотерапии пациент с панцитопнеией становится беззащитен перед инфекционными агентами. При проведении лучевой терапии угнетается также рост клеток эпителия, слизистой желудочно-кишечного тракта, эпителия семенных канальцев.
3. Перенесённая инфекция. Среди инфекционных агентов, подтолкнувших к угнетению костного мозга, могут быть вирусы, бактерии, грибки, прионы. Сообщается о гепатит-индуцированной апластической анемии с синдромом панцитопении. Иммунные комплексы антиген-антитело после перенесённой инфекции разрушают кроветворение, имеющее наследственные дефекты. Массивное разрушение гемопоэтических клеток приводит к токсическому отложению железосодержащих пигментов во внутренних органах. Гемосидерин – патологический элемент деградации гемоглобина обнаруживается в печени и миокарде.
4. Наследственные синдромы (синдром Фанкони). Заболевание характеризуется угнетением ростков кроветворения и проявляется с самого раннего детства. Характерна гипоплазия костного мозга, которая выявляется сразу после рождения. Продолжает циркулировать фетальный тип гемоглобина и не происходит замены на взрослый. Наблюдается развитие грубых аномалий скелета, внутренних органов, пороки сердца.

Симптомы панцитопении

1. Геморрагический синдром. Состояние возникает из-за резкого снижения тромбоцитов. В процессе созревания происходит их отделение от мегакариоцитов. В зрелом состоянии тромбоцит – это безъядерная клеточная пластинка с тромбоактивными веществами. Несмотря на свои размеры и строение, он также форменный элемент крови. В норме кровь человека содержит 160-320х109/л тромбоцитов. О тромбоцитопении говорят при снижении показателя до 100х109/л. Однако дальнейшее уменьшение в периферической крови до 50х109/л не вызывает отрицательных проявлений. Низкое содержание тромбоцитов компенсируется тканевыми факторами свёртывания. Спонтанные кровотечения возникают при снижении тромбоцитов до 20х109/л. Появляются спонтанные носовые маточные, десневые и другие кровотечения, кровоподтёки и петехии. На коже возникают кровоизлияния, появившиеся от щипка, неосторожного нажатия или возникшие под тугой резинкой одежды.
2. Анемический синдром. Возникает в результате снижения красных кровяных телец эритроцитов. В организме эти клетки переносят газы крови. Они не содержат ядра и наполнены красным пигментом гемоглобином, обладающим сродством к кислороду. Каждый эритроцит несёт в себе гемоглобин, участвующий в процессе тканевого дыхания. Норма для взрослого человека 4,5 – 5х1012/л. При анемии ориентируются также на показатель гемоглобина. Норма 120-160 г/л для женщин и 130-180 г/л для мужчин. Лёгкая степень анемии – 90-120 г/л, средней тяжести 70-90 г/л. Для анемии тяжёлой степени характерен уровень гемоглобина 70 г/л. При снижении эритроцитов человек чувствует резкую слабость, головокружение, тошноту. При малейшей физической нагрузке возникает сердцебиение и одышка.
3. Синдром инфекционных осложнений. Снижение гранулоцитов, к которым относятся иммунокомпетентные клетки лейкоциты и лимфоциты, приводит к развитию патогенной микрофлоры. Каждый лейкоцит содержит иммуноглобулины против чужеродных антигенов. Организм человека в их отсутствие беззащитен перед банальными инфекциями. Смертность при панцитопении с инфекционными осложнениями держится на высоком уровне.

Лейкоциты в крови человека

Диагностика панцитопении

Выявление патологического состояния, сопровождающегося угнетением ростков кроветворения, не вызывает проблем. Проводится анализ периферической крови. Снижение клеточных элементов – показание для обращения к гематологу для выяснения причины.

Для оценки состояния кровяных ростков берут пункцию костного мозга. Манипуляция происходит под местной анестезией. Забор пунктата проводят из стандартных точек (верхняя 1/3 грудины и гребень подвздошной кости). Для проведения полноценного анализа аспирируют 1 мл костного мозга.

Критерии диагноза:

• Одновременное снижение показателей (гемоглобин менее 110 г/л, лейкоциты менее 2х109/л, снижение тромбоцитов до 100х109/л).
• В пунктате из грудины отсутствуют мегакариоциты, снижено количество клеток.
• В пунктате из подвздошной кости – жировое замещение.

Критерии тяжести панцитопении:

• Нетяжёлое состояние (нейтрофилов > 0,5х109/л).
• Тяжёлое состояние (нейтрофилов < 0,5 х109/л, тромбоцитов до 20 х109/л).
• Сверхтяжёлое состояние (нейтрофилов < 0,2 х109/л).

Лечение панцитопении

Иммуносупрессивные средства показаны при нарушении правильной работы иммунитета. Назначают антитимоцитарный глобулин. В схему включают глюкокортикостероиды и циклоспорин. Лечение продолжается 6 -12 – 24 месяцев. Перед иммуносупрессивной терапией назначают лечение сопутствующих инфекций. Компенсируют повышенную кровоточивость. Применение такого подхода даёт положительные результаты в 80-85% случаев.

При аплазии костного мозга показана трансплантация. Наибольший опыт в отношении донорства костного мозга имеют страны Западной Европы и США. Банк костного мозга Германии имеет 7 миллионов доноров. Проводится жёсткий отбор людей, проявивших желание стать донорами. Нужно иметь отрицательные анализы на вирусные гепатиты и ВИЧ, не страдать психическим заболеваниями и онкологией. Около 25 миллионов человек уже прошли все тесты и стали донорами костного мозга. Целесообразно создание национальных регистров доноров костного мозга. Малые народности не имеют представительства в банках стволовых клеток и костного мозга, т.к. генетически уникальны.

Пересадка костного мозга

Точно подобранный вариант для трансплантации даст хорошие результаты приживаемости. Это важно для молодых пациентов, для которых пересадка костного мозга предпочтительнее, чем иммуносупрессивная терапия. Молодой возраст и тяжесть патологического процесса считаются показаниями для типирования по главному комплексу гистосовместимости и поиска донора. Поиск начинают с ближайших родственников. Степень тканевой совместимости при этом достигает 25%. При пересадке неудачного материала возникнет реакция отторжения «трансплантат против хозяина».

Ряд препаратов напрямую воздействует на костный мозг пациента, индуцируя стволовые клетки к пролиферации. К колониестимулирующим факторам относят эритропоэтин, агонист тромбопоэтиновых рецепторов (элтромбопаг), активатор лейкопоэза (нейпоген). Элтромбопаг воздействует на рецепторы не только мегакариоцитов, но и на стволовые клетки.

Программа лечения также предполагает спленэктомию. Селезёнка может стать дополнительным фактором разрушения форменных элементов. Её удаление положительно сказывается на сохранении собственных и перелитых клетках крови.

При панцитопении опухолевой этиологии назначают химиотерапию.

Трансплантация стволовых клеток гемопоэза – лучший выбор для пациентов младше 20 лет. Условием высокой эффективности метода и выживаемости пациентов является подбор генетически родственного донора. На практике только четверть пациентов имеют таких доноров.

Заместительная терапия. Трансфузия донорских компонентов крови. Ежедневно проводится внутривенное переливание эритроцитов и тромбоконцентрата. Для проведения трансфузии эритросодержащих препаратов целесообразно использовать эритроцитарную массу, обеднённую лейкоцитами и тромбоцитами и подобранную с учётом фенотипа.

Тромбоконцетрат переливают в количестве до 10 доз одномоментно. При тяжёлых кровотечениях применяют свежезамороженную плазму.

Цель заместительной терапии – повысить показатели тромбоцитов до 30х109/л, гемоглобина до 80 г/л. При этом количество трансфузионных средств должно определяться индивидуально.

Плазма крови для переливания

Применение противомикробных препаратов с профилактической целью:

• Противогрибковые препараты (флуконазол) назначаются в капсулах или внутривенном растворе 1 раз в сутки.
• Противовирусные препараты (ацикловир) назначаются при сопутствующем герпесе.
• С профилактической целью перед началом терапии иммуносупрессорами назначают сульфадиметоксин, далее антибиотики цефалоспоринового ряда.

Осложнения иммуносупрессивной терапии

1. Аллергические реакции. Кожные проявления аллергии возникают на введение препаратов в 58%. Для купирования аллергии увеличивают введение противовоспалительных гормонов и антигистаминных средств. Реже могут развиться бронхоспазм, отёк Квинке. При этом прекращают введение препарата и проводят неотложную помощь по восстановлению проходимости дыхательных путей и параметров гемодинамики.
2. Сывороточная болезнь. Развивается к концу второй недели. Характеризуется ломотой во всём теле, болью в суставах, кожной сыпью, повышением печёночных ферментов. Лечение состоит в увеличении дозировки глюкокортикостероидов и введении антигистаминных средств.
3. Угнетение фильтрационной способности почек. Связано с нефротоксичностью препаратов. Возникают периферические отёки, снижение диуреза, повышается креатинин плазмы крови.
4. Инфекционные осложнения. Появляются практически у всех пациентов в ходе лечения панцитопении аутоиммунного генеза. Риск инфекционных осложнений возрастает при снижении нейтрофилов менее 1х109/л. Инфекции – основная причина смерти пациентов с панцитопенией на фоне апластической анемии. Именно нейтропения является причиной возникновения пневмоцистной пневмонии и инвазивного микоза.

Наиболее критичный период для развития инфекций – пять месяцев от начала терапии иммуносупрессорами. Раннее возникновение инфекций – неблагоприятный прогностический признак.

Возникают микст-инфекции, вызванные бактериями, грибами и вирусами. На фоне панцитопении появляется симптом лихорадки, температура поднимается выше 38 градусов. В состав антибиотикотерапии входят препараты широкого спектра действия, проявляющие активность в отношении грамотрицательных возбудителей, включая синегнойную палочку. Предпочтение отдают комбинации цефалоспоринов с аминогликозидами.

На 3-4 день лихорадки необходимо прикрытие противогрибковыми препаратами. В противном случае грибковая инфекция поражает слизистую полости рта, ткань лёгких, слизистую кишечника и прямой кишки.

У трети пациентов в процессе лечения иммуносупрессивными препаратами возникает бактериемия (определение микроорганизмов в крови). При этом грамотрицательная микрофлора высевается в 61% случаев.

Пациенты, проходящие иммуносупрессивную терапию, наиболее подвержены развитию пневмоцистной пневмонии и герпетической инфекции.

Оценка результатов лечения

В лечении добиваются устойчивой нормализации показателей крови, не требующей заместительной терапии. Ремиссия характеризуется подъёмом гемоглобина более 100 г/л, лейкоцитов более 1,5х109/л, тромбоцитов более 100х109/л.

В 2018 году разработаны рекомендации по ведению пациентов апластической анемией, сопровождающейся панцитопенией.

У детей протоколы лечения гематологических ассоциации Западной Европы позволяют добиться выживаемости 90% пациентов с нетяжёлой формой и 70-80% пациентов с тяжёлой формой заболевания.

Появление в арсенале терапии антитимоцитарного глобулина повышает шансы на выздоровление у пациентов в отсутствии гистосовместимого донора костного мозга.

Добавление в терапию каждого больного с апластической анемией циклоспорина обязательно при тяжёлой форме.

Прорывом в лечении стало синтезирование тромбопоэтиновых препаратов (элтромбопаг).

Спленэктомия применяется пациентам с отрицательными результатами терапии, не поддающихся двум курсам стандартного лечения. А также при временном отсутствии препаратов.

Интенсивная комбинированная иммуносупрессивная терапия на ранних этапах болезни, сразу после постановки диагноза улучшает прогноз. При этом можно добиться положительных результатов уже через 6-12 месяцев лечения и стабильной ремиссии в будущем. Дальнейшие исследования панцитопении должны показать, при каких схемах лечения помощь пациентам окажется наиболее эффективна.